Αντιδιαβητικά φάρμακα και καρδιαγγειακός κίνδυνος: νεότερα έναντι παλιότερων

558
http://www.dreamstime.com/royalty-free-stock-photos-image37939988

Σήμερα υπάρχουν πολλές κατηγορίες φαρμάκων για τη θεραπεία του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 εκτός της ινσουλίνης. Το πιο δημοφιλές είναι η μετφορμίνη, η οποία συνιστάται ως θεραπεία εκλογής από όλες τις κατευθυντήριες οδηγίες. Οι υπόλοιπες κατηγορίες, δηλαδή οι σουλφονυλουρίες, οι  θειαζολιδινεδιόνες ή γλιταζόνες, οι αναστολείς της διπεπτιδυλ- πεπτιδάσης 4 (DPP-4) ή γλιπτίνες, οι αγωνιστές του γλυκαγονόμορφου πεπτιδίου (GLP-1 ανάλογα), και οι αναστολείς των μεταφορέων νατρίου γλυκόζης (SGLT2 inhibitors) ή φλοζίνες, θεωρούνται φάρμακα δεύτερης γραμμής μετά τη μετφορμίνη και προστίθενται σε αυτήν εάν δεν επιτευχθεί ο γλυκαιμικός στόχος.

Όλα τα αντιδιαβητικά φάρμακα μειώνουν αποτελεσματικά  τη γλυκόζη ορού και τη γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, αλλά η επίδρασή τους σε άλλες παραμέτρους, με σημαντικότερη τον καρδιαγγειακό κίνδυνο, μέχρι πρόσφατα ήταν άγνωστη. Μάλιστα, για ορισμένα από αυτά, όπως οι σουλφονυλουρίες, υπάρχουν φόβοι ότι μπορεί να αυξάνουν τον καρδιαγγειακό κίνδυνο. Το 2008 το FDA (Food and Drug Administration) απαίτησε από τα νέα αντιδιαβητικά να έχουν αρκετά ερευνητικά δεδομένα από τυχαιοποιημένες μελέτες, από τα οποία να αποκλείεται ο κίνδυνος βλαπτικής επίδρασης στο καρδιαγγειακό σύστημα.

Οι φαρμακευτικές εταιρείες ανταποκρίθηκαν άμεσα και άρχισαν τυχαιοποιημένες μελέτες με χιλιάδες διαβητικά άτομα με σκοπό τη μελέτη της επίδρασης των νεότερων αντιδιαβητικών φαρμάκων στο καρδιαγγειακό σύστημα. Μέχρι το Νοέμβριο του 2017 είχαν ολοκληρωθεί 7 τέτοιες μελέτες με παρόμοιο μεταξύ τους σχεδιασμό: συμμετείχαν άτομα με διαβήτη τύπου 2 που είχαν αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο και τυχαιοποιήθηκαν να πάρουν θεραπεία με το υπό μελέτη φάρμακο ή με εικονικό (placebo). Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν ο συνδυασμός καρδιαγγειακών συμβαμάτων: του καρδιαγγειακού θανάτου, του μη θανατηφόρου εμφράγματος και του μη θανατηφόρου εγκεφαλικού.  Σε όλες αυτές τις μελέτες, το υπό μελέτη φάρμακο φάνηκε τελικά ότι ήταν ασφαλές, ενώ σε 3 από αυτές φάνηκε ότι υπήρχε και μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου. Τα φάρμακα αυτά που μείωσαν τον καρδιαγγειακό κίνδυνο ήταν ο αποκλειστής των SGLT2 εμπαγλιφλοζίνη και τα μακράς δράσης GLP-1 ανάλογα λιραγλουτίδη και σεμαγλουτίδη.

Οι 16 από τις 17 μελέτες καρδιαγγειακού κινδύνου που σχεδιάστηκαν ακολουθώντας την απαίτηση του FDA μελετούν μόνο τα νεότερα αντιδιαβητικά και μόνο συγκριτικά προς το εικονικό φάρμακο. Στη μοναδική μελέτη που αποτελεί εξαίρεση γίνεται σύγκριση του αναστολέα DPP-4 λιναγλιπτίνη με τη σουλφονυλουρία γλιμεπιρίδη. Επομένως, ακόμη και αν συμπεριλάβουμε τις παλιότερες μελέτες με μετφορμίνη, σουλφονυλουρίες και θειαζολιδινεδιόνες, η συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών έχει μελετηθεί με τα νεότερα αντιδιαβητικά.

Σαφώς και υπάρχει η ανάγκη περισσοτέρων μελετών με τα παλιότερα φάρμακα. Για τη μετφορμίνη υπάρχουν 2 μελέτες στις οποίες φάνηκε ότι έχει καρδιαγγειακό όφελος. Στην περίφημη μελέτη UKPDS σε μια μικρή ομάδα υπέρβαρων ασθενών με διαβήτη τύπου 2 διαπιστώθηκε μείωση κατά 30% του καρδιαγγειακού κινδύνου με τη μετφορμίνη συγκριτικά προς τη συνηθισμένη τότε θεραπεία. Πιο πρόσφατα στη μελέτη SPREAD-DIMCAD που έγινε σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και στεφανιαία νόσο η μετφορμίνη είχε σημαντικά μικρότερο καρδιαγγειακό κίνδυνο συγκριτικά προς τη σουλφονυλουρία. Και οι δύο μελέτες έχουν προβλήματα. Η UKPDS πραγματοποιήθηκε  μεταξύ 1977 και 1991, μια εποχή που δεν υπήρχαν οι σύγχρονες θεραπευτικές επιλογές στη συνήθη τακτική με την οποία συγκρίθηκε η μετφορμίνη. Στη μελέτη SPREAD-DIMCAD δεν κατέστη σαφές εάν το καλό αποτέλεσμα για τη μετφορμίνη παρουσιάστηκε επειδή η ίδια μειώνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο ή διότι η σουλφονυλουρία τον αυξάνει. Τα στοιχεία λοιπόν που έχουμε στη διάθεσή μας για τη θεραπεία πρώτης γραμμής, τη μετφορμίνη, όσον αφορά τον καρδιαγγγειακό κίνδυνο, είναι περιορισμένα.

Υπάρχει επομένως μια απορία μετά τη δημοσίευση όλων αυτών των μελετών με τα νεότερα φάρμακα: παραμένει η μετφορμίνη θεραπεία πρώτης γραμμής ή όχι; Η καλύτερη απάντηση θα ήταν μια μελέτη απευθείας σύγκρισης της μετφορμίνης με τα νεότερα αντιδιαβητικά, που όμως δεν φαίνεται στον ορίζοντα.

Παρόμοιο και ίσως μεγαλύτερο ερωτηματικό υπάρχει και για τις σουλφονυλουρίες. Πρόκειται για μια κατηγορία φαρμάκων που κατέχει μεγάλη μερίδα συνταγογράφησης και μάλιστα μεγαλύτερη από τα νεότερα φάρμακα, παρότι οι σουλφονυλουρίες δεν διαθέτουν ούτε μια μελέτη μη κατωτερότητας, σε αντίθεση με τα νεότερα. Αντιθέτως, η προαναφερθείσα μελέτη SPREAD-DIMCAD μπορεί να εκληφθεί και ως ένδειξη βλάβης από αυτή την κατηγορία φαρμάκων. Μήπως θα πρέπει να μετακινηθούν στην 3η γραμμή θεραπείας από τη 2η που βρίσκονται σήμερα; Μια τέτοια αλλαγή βεβαίως θα επηρεάσει σε σημαντικό βαθμό τη συνταγογράφηση στην κλινική πράξη και ενδεχομένως θα ήταν απαραίτητο να προηγηθεί μελέτη σύγκρισης των σουλφονυλουριών με τα νεότερα φάρμακα.

Σε πολλές τυχαιοποιημένες μελέτες αντιδιαβητικών φαρμάκων τα καρδιαγγειακά επεισόδια δεν εξετάζονται ως κύρια καταληκτικά σημεία, αλλά μπορούν να εξαχθούν χρήσιμα συμπεράσματα από τις δευτερογενείς αναλύσεις τους. Μια τέτοια πολύ ενδιαφέρουσα μελέτη είναι η GRADE, η οποία άρχισε το 2013 και αναμένεται να ολοκληρωθεί το 2020. Σε αυτή τη μελέτη γίνεται σύγκριση της διάρκειας του γλυκαιμικού ελέγχου μεταξύ σουλφονυλουριών, GLP-1 αναλόγων, αναστολέων DPP-4 και βασικής ινσουλίνης ενώ θα υπάρχει και σύγκριση των καρδιαγγειακών επεισοδίων. Πάντως, ενδέχεται να μην έχουμε σημαντικά αποτελέσματα όσον αφορά τον καρδιαγγειακό κίνδυνο από αυτή τη μελέτη.

Παρότι λοιπόν οι μεγάλες μελέτες που συνεχίζονται με τα νεότερα φάρμακα θα μας διαφωτίσουν για την επίδρασή τους στον καρδιαγγειακό κίνδυνο, το κενό στα παλιότερα φάρμακα θα παραμείνει. Εδώ θα πρέπει να παρέμβει το FDA το οποίο θα πρέπει να ζητήσει τα νεότερα φάρμακα να συγκρίνονται με τα παλιά στις μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες και όχι με εικονικό φάρμακο.

Βιβλιογραφία

Flory J. Will Cardiovascular Outcomes Data on Newer Diabetes Drugs Bury the Older Agents?. JAMA Intern Med. Published online January 17, 2017.