ΕΒΜ: Evidence-Based Medicine ή Essentially-Biased Medicine

88

«Υπάρχουν επαρκείς ενδείξεις» (sic!) ότι τη χρονιά που η evidence-based medicine (ιατρική βασισμένη σε ενδείξεις, ΕΒΜ) γιορτάζει τα εικοστά της γενέθλια, οι νονοί της – ο David Sackett και o Gordon Guyatt – συνειδητοποιούν, όπως προκύπτει από την αρθρογραφία τους, πως το πνευματικό τους παιδί κινδυνεύει να επιβεβαιώσει την «τραγική ειμαρμένη πολλών “επιστημονικών επαναστάσεων”: τη διάψευση μιας όμορφης υπόθεσης από μια άσχημη πραγματικότητα» [1]. Μολονότι η υιοθέτηση της ΕΒΜ περιόρισε την αυθαίρετη εφαρμογή παρεμβάσεων με αναπόδεικτη αποτελεσματικότητα και τις τεράστιες αποκλίσεις της αντιμετώπισης συνήθων νόσων παρέχοντας στους γιατρούς έναν κοινό θεραπευτικό παρονομαστή, τις κατευθυντήριες οδηγίες (guidelines, GD), η διαμάχη μεταξύ των υποστηρικτών και των αντιπάλων της δείχνει τα τελευταία χρόνια να αναζωπυρώνεται. Επειδή η ΕΒΜ έχει επικρατήσει σχεδόν καθολικά ως εργαλείο λήψης αποφάσεων στη σύγχρονη Ιατρική, στο κείμενο που ακολουθεί θα εστιάσω στα προβλήματα που σχετίζονται με την εφαρμογή της, αξιοποιώντας την εμπειρία που αποκόμισα τα τελευταία 15 χρόνια συμμετέχοντας ως ερευνητής σε 50 περίπου τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες με ομάδα ελέγχου (randomised controlled trials, RCTs).

 

  1. H καθημερινή κλινική πράξη βρίθει από «γκρίζες ζώνες», δηλαδή διαγνωστικά ή προγνωστικά ερωτήματα η απάντηση των οποίων δεν μπορεί να είναι επαρκώς τεκμηριωμένη με βάση την ΕΒΜ είτε γιατί αυτά δεν είναι δυνατό να μελετηθούν με RCTs (π.χ. ο κίνδυνος για την εμφάνιση καρκίνου του εγκεφάλου από τη χρήση κινητών τηλεφώνων) είτε γιατί τα αποτελέσματα των σχετικών ειδικά σχεδιασμένων μελετών είναι αλληλοσυγκρουόμενα (π.χ. η σχέση κινδύνου/οφέλους από τη μετεμμηνοπαυσιακή θεραπεία υποκατάστασης) [2]. Φυσικά οι RCTs δεν είναι η μοναδική πηγή ενδείξεων κατά την άσκηση της ΕΒΜ, αλλά υπερακοντίζει σαφώς όλες τις υπόλοιπες στη σχετική ιεράρχηση, ενώ δεν είναι τυχαίο πως τα περιοδικά-τοτέμ της κλινικής ιατρικής όπως το Lancet και το New England Journal of Medicine δημοσιεύουν σχεδόν αποκλειστικά RCTs ή μετα-αναλύσεις RCTs εδώ και αρκετά χρόνια. Μια σχετική χιουμοριστική δημοσίευση στο British Medical Journal (Smith et al. BMJ 2003; 327: 1459) με τίτλο “Parachute use to prevent death and major trauma related to gravitational challenge: systematic review of randomised controlled trials” κατέληγε στο συμπέρασμα ότι «…η αποτελεσματικότητα της χρήσης του αλεξίπτωτου δεν έχει επαρκώς τεκμηριωθεί, καθώς δεν έχει αξιολογηθεί σε RCTs και τα διαθέσιμα δεδομένα προέρχονται μόνο από μελέτες παρατήρησης»!

 

  1. Η άσκηση της ιατρικής μόνο ως ΕΒΜ κινδυνεύει συχνά να εκφυλιστεί σε μια «αποστασιοποιημένη νοητική κατασκευή» (“ivory-tower concept”), γι’ αυτό άλλωστε έχει χαρακτηριστεί ως «τσελεμεντές» συνταγών (cookbook approach) [3]. Έτσι γίνεται, πολλές φορές, μια κατά βάση «αυτεπίστροφη» διαδικασία, που είναι ιδιαίτερα δημοφιλής ανάμεσα στις τάξεις των ειδικών (experts / opinion leaders), οι οποίοι έχουν το προνόμιο της πρώιμης πρόσβασης στα νεότερα δεδομένα και την «εξουσία» της ενημέρωσης / χειραγώγησης των γιατρών, καταλήγοντας συχνά να κάνουν περισσότερο evidence-based research παρά να ασκούν evidence-based medicine [3]. Στις επιτροπές σύνταξης των κατευθυντήριων οδηγιών συμμετέχουν πρόσωπα που έχουν θέσεις σε διοικητικά συμβούλια επιστημονικών εταιριών, διευθύνουν κλινικές ή ερευνητικά κέντρα και, συνήθως, έχουν στενές σχέσεις με τη φαρμακοβιομηχανία. Η κατάσταση αυτή προφανώς δεν αποτελεί εγγενές πρόβλημα της ΕΒΜ, αλλά μάλλον της ανθρώπινης φύσης, αντικατοπτρίζει, όμως, τις στρεβλώσεις στην εφαρμογή της και προκαλεί μια ολοένα αυξανόμενη δυσπιστία ανάμεσα στους ιατρούς «πρώτης γραμμής» και στους «υποψιασμένους» (ρέποντες ή όχι προς τη συνωμοσιολογία) ασθενείς για τα κίνητρα, τα χρησιμοποιούμενα μέσα και τα αλληλοδιαπλεκόμενα συμφέροντα γιατρών, φαρμακευτικών εταιρειών, αλλά και πολιτικών διοικήσεων στο χώρο της υγείας (κλασικό παράδειγμα οι μελέτες για την προστατευτική δράση της φτηνής ασπιρίνης σε σύγκριση με την ακριβή κλοπιδογρέλη).

 

  1. Μολονότι οι GD βασίζονται στα αποτελέσματα μεγάλης κλίμακας RCTs, οι οποίες σχεδιάζονται και διεξάγονται με τη χρήση ευρέως αποδεκτών εργαλείων της βιοστατιστικής και της επιδημιολογίας, η αναμφισβήτητη μεθοδολογική υπεροχή της ΕΒΜ σε σύγκριση με την ιατρική που στηρίζεται στη συμπερασματική λογική (inferentional reasoning) εμφανίζει ενδογενείς ανεπάρκειες και κενά (methodological “black holes”), που δημιουργούν προβληματισμό ακόμα και στους ακλόνητους υποστηρικτές της ΕΒΜ. Η ενσωμάτωση της έννοιας των «ορίων αξιοπιστίας» (confidence intervals), για παράδειγμα, έχει συμβάλλει στην καλύτερη κατανόηση του βαθμού βεβαιότητας των συμπερασμάτων, ενώ η αυξανόμενη χρήση της έννοιας του «αριθμού ασθενών που πρέπει να υποβληθούν στην παρέμβαση για να αποφευχθεί ένα συμβάν» (number needed to treat) καθιστά περισσότερο χρηστικό ένα ερευνητικό αποτέλεσμα. Από την άλλη πλευρά, όμως, η αξιοπιστία του evidence-based μηνύματος των κλινικών μελετών υποβαθμίζεται σοβαρά από τη συστηματική απόκρυψη «αρνητικών» αποτελεσμάτων (publication bias / selective outcome reporting) με τυπικά παραδείγματα τις μελέτες για τα αντικαταθλιπτικά και τους εκλεκτικούς COX-2 αναστολείς, την πλημμελή ή εκλεκτική αναφορά ανεπιθύμητων συμβαμάτων (adverse events, π.χ. μελέτες για τη ριμοναμπάντη) και την προκατειλημμένη ερμηνεία των αποτελεσμάτων λόγω σύγκρουσης συμφερόντων (conflict of interest, π.χ. μελέτες για τη ροσιγλιταζόνη) [4].

 

  1. Αν και οι RCTs και οι μετα-αναλύσεις δεν έχουν αξιολογηθεί ως πιο αξιόπιστες από άλλες μορφές έρευνας με βάση τα βιοστατιστικά και επιδημιολογικά εργαλεία που χρησιμοποιεί η ΕΒΜ [3], η τελευταία δε συμπεριλαμβάνει μη στατιστικές πληροφορίες (π.χ. επαγγελματική εμπειρία του γιατρού και ιδιαιτερότητες του αρρώστου) στη δεξαμενή από την οποία αντλεί και επεξεργάζεται δεδομένα [5]. Μολονότι οι συντάκτες πολλών κατευθυντήριων οδηγιών ενθαρρύνουν τους γιατρούς να εφαρμόζουν την ΕΒΜ μέσα από το πρίσμα της επαγγελματικής και κλινικής εμπειρίας, ιεραρχούν τη «γνώμη του ειδικού» στο χαμηλότερο επίπεδο αξιολόγησης (Ε), χωρίς καμιά πρόταση ενσωμάτωσής της στους θεραπευτικούς αλγόριθμους. Καλά σχεδιασμένες, διεθνείς, πολυκεντρικές RCTs συχνά καταλήγουν σε αλληλοσυγκρουόμενα συμπεράσματα για το ίδιο θέμα (τυπικό παράδειγμα οι μελέτες για την καρδιαγγειακή προστασία που παρέχει στους διαβητικούς η γλυκαιμική ρύθμιση), ενώ, αντίστροφα μελέτες μακροχρόνιας παρατήρησης μεγάλων ομάδων συμμετεχόντων (cohort / longitudinal studies) εμφανίζουν αποτελέσματα που βρίσκονται στην ίδια κατεύθυνση με εκείνα που προκύπτουν από σχετικές RCTs (π.χ. οι μελέτες για τη χρησιμότητα της μαστογραφίας ως εξέτασης διαλογής) [6,7]. Επιπλέον, είναι χαρακτηριστικό το γεγονός ότι από τις 4 κατηγορίες «ενδείξεων» με βάση τις οποίες λαμβάνονται οι θεραπευτικές αποφάσεις (ποιοτικές-προσωπικές, ποιοτικές-γενικές, ποσοτικές-προσωπικές και ποσοτικές-γενικές), η ΕΒΜ χρησιμοποιεί μόνο μία (ποσοτικές-γενικές) [8].

 

  1. Όπως σαφέστατα διακηρύσσουν τα περισσότερα κείμενα των GD, τα αποτελέσματα κάθε RCT και οι προκύπτουσες συστάσεις αφορούν πληθυσμούς με χαρακτηριστικά ανάλογα με εκείνα που είχε ο πληθυσμός που μελετήθηκε. Αυτή η βασική αρχή της ΕΒΜ συχνά καταστρατηγείται, αφού στην καθημερινή κλινική πράξη, οι ασθενείς δεν έχουν μόνο τα χαρακτηριστικά εκείνων που συμπεριλαμβάνονται στις μελέτες, με συνέπεια να στρεβλώνεται ένα ουσιώδες βήμα στην πορεία για τη λήψη των θεραπευτικών αποφάσεων. Επιπλέον, οι συμμετέχοντες σε πολυκεντρικές, διεθνείς RCTs απολαμβάνουν τα πλεονεκτήματα της εντατικής και διεξοδικής παρακολούθησης από μια πολυπρόσωπη ομάδα ερευνητών που διαθέτουν τα πιο σύγχρονα διαγνωστικά και θεραπευτικά μέσα, σε αντίθεση με τη συντριπτική πλειονότητα των ασθενών της κλινικής πράξης, οι οποίοι μπορεί να στερούνται στοιχειώδεις παροχές υγείας (τυπικό παράδειγμα η χορήγηση κουμαρινικών αντιπηκτικών σε κατοίκους ορεινών χωριών με κολπική μαρμαρυγή για την πρόληψη εμβολικού επεισοδίου). Ακόμα, επειδή οι GD περιλαμβάνουν συστάσεις που έχουν προκύψει ως σύνθεση ή μέσος όρος, η εφαρμογή τους μπορεί να είναι θεμελιωδώς προβληματική σε αρρώστους με ποικίλες προσωπικές πεποιθήσεις, κοινωνικο-οικονομική κατάσταση και πολιτισμικά χαρακτηριστικά. Τέλος, τα πολυάριθμα κριτήρια αποκλεισμού από τις πιο πάνω RCTs περιορίζουν ολοένα και περισσότερο το φάσμα των «καθημερινών» ασθενών, οι οποίοι παρουσιάζουν επαρκείς αναλογίες με τους πληθυσμούς των μελετών: έχει σαρκαστικά τονιστεί σχετικά ότι «…το συμπέρασμα της μελέτης είναι ότι η παρέμβαση θα ωφελήσει τους ασθενείς με αυτά τα χαρακτηριστικά, αρκεί να τους ανακαλύψουμε» [9]!

 

  1. Προκειμένου να ενσωματωθεί η ΕΒΜ στην καθημερινή πρακτική απαιτούνται ιδιαίτερες δεξιότητες (skills) για την αποτελεσματική αναζήτηση και αξιολόγηση των σχετικών με κάθε περίπτωση δεδομένων, αλλά και χρόνος για τη συνεχή ανανέωση των εξειδικευμένων πληροφοριών. Οι γιατροί βομβαρδίζονται με εξαιρετικά αναλυτικές, «επικαιροποιημένες», αναθεωρημένες οδηγίες – συχνά αλληλοσυγκρουόμενες – που προκαλούν σύγχυση, ενώ τα διάφορα σώματα ειδικών εμφανίζονται σαν να βλέπουν το δέντρο και να χάνουν το δάσος, καθώς σπάνια κατορθώνουν να συμπυκνώσουν τις πληροφορίες σε εύληπτες, κωδικοποιημένες συστάσεις (π.χ. pocket guidelines). Η σύγχρονη ιατρική είναι, βέβαια, «η διαχείριση της αβεβαιότητας» και η σύγχυση είναι σε κάποιο βαθμό σύμφυτη με αυτή την επιστήμη, αλλά το μήνυμα το οποίο εκπέμπουν οι «καθοδηγητές» της ΕΒΜ συνοδεύεται από τόσο «ενδιάμεσο θόρυβο» (median noise), δηλαδή λεπτομέρειες χωρίς πρακτική σημασία, που δεν φτάνει στους αποδέκτες σε χρηστική μορφή. Ανεξάρτητα από τη διάθεση, τη διαθεσιμότητα και τη δυνατότητα κάθε γιατρού να αντιμετωπίσει τις πιο πάνω προκλήσεις, η de facto αναγκαιότητα ενσωμάτωσης των GD στην καθημερινή πρακτική έχει δημιουργήσει ένα «επαγγελματικό χάσμα» ανάμεσα στους ρέκτες και τους αρνητές της ΕΒΜ, το οποίο φαίνεται να βαθαίνει αντί να μικραίνει τα τελευταία χρόνια. Στην εδραίωσή αυτού του χάσματος συμβάλλει, μεταξύ άλλων, και η – δικαιολογημένη σε μεγάλο βαθμό – αδυναμία/απροθυμία των αρρώστων να κατανοήσουν π.χ. γιατί πρέπει να ελαττώσουν τη χοληστερίνη τους – η οποία δεν τους προκαλεί κανένα σύμπτωμα – παίρνοντας ένα φάρμακο (που μπορεί, όπως όλα, να έχει παρενέργειες) για όλη την υπόλοιπη ζωή τους, ενώ π.χ. «ο παππούς που πέρασε αναρίθμητες κακουχίες έζησε ως τα 95 χωρίς κανένα φάρμακο». Και έτσι ο φαύλος κύκλος θα διαιωνίζεται καθώς για κάθε ασθενή ο πιο κατάλληλος για να συγκεράσει πληροφορίες από τα ΜΜΕ, φήμες από συναδέλφους, συγγενείς και φίλους, επιστημονικά δεδομένα και ατομικές ιδιαιτερότητες είναι ο προσωπικός του γιατρός, ο οποίος, όμως, δεν είναι δυνατό να σταθεί στο ύψος των περιστάσεων αν δεν έχει αφομοιώσει ο ίδιος τα σχετικά μηνύματα. Για την πιο πάνω κατάσταση προφανώς δεν ευθύνονται οι αρχές της ΕΒΜ, αλλά μέχρι σήμερα η επικοινωνιακή διαχείριση των GD συνιστά μέρος και όχι λύση του προβλήματος

 

  1. Επειδή η ΕΒΜ εδράζεται κύρια σε έρευνες που χρησιμοποιούν αμιγώς ποσοτικές ή «ποσοτικοποιημένες» ποιοτικές παραμέτρους, η φιλοσοφική της βάση στηρίζεται στον εμπειρισμό, δηλαδή τη θεωρία σύμφωνα με την οποία οι επιστημονικές παρατηρήσεις είναι δυνατό να γίνουν ανεξάρτητα από τις προκαταλήψεις (biases) του παρατηρητή και τις παθοφυσιολογικές υποθέσεις [9]. Καθώς, όμως, είναι καλά τεκμηριωμένο ότι οι αντιλήψεις των ερευνητών επηρεάζουν τόσο τον τρόπο που διατυπώνονται τα ερευνητικά ερωτήματα όσο και την ερμηνεία των αποτελεσμάτων, η ΕΒΜ μάλλον καταχρηστικά αναγνωρίζει τον εμπειρισμό ως «αυθεντία», χρησιμοποιώντας τις αρχές του ως δεδομένο εκκίνησης και όχι ως σκοπό προς τον οποίο πρέπει να τείνει η έρευνα περιορίζοντας όλο και περισσότερο τις προκαταλήψεις [3].

 

  1. Η ΕΒΜ παρουσιάζει σαφή δυσκολία να συμβάλει στον εξορθολογισμό «ποιοτικών αναγκών» με συνέπεια η (χρηματοδοτούμενη) πρόσβαση σε τεκμηριωμένα αποτελεσματικά, αλλά πανάκριβα φάρμακα (όπως π.χ. η σιλδεναφίλη για τη στυτική δυσλειτουργία) να εξαρτάται αποκλειστικά από συγκυριακές παραμέτρους, όπως τα ελλείμματα κάθε κράτους ή ασφαλιστικού οργανισμού. Αντίστροφα, αμύθητα ποσά δαπανώνται – με την επιστημονική «έγκριση» της ΕΒΜ για ογκολογικά φάρμακα που παρατείνουν την επιβίωση για δυο-τρεις μήνες με απάνθρωπη, όμως, τοξικότητα [3].

 

  1. Η αποτελεσματικότητα της ΕΒΜ δεν είναι αυταπόδεικτη. Είναι αληθινά παράδοξο το ότι, ενώ o αρχικός ορισμός της ΕΒΜ από τον Davidoff ανέφερε χαρακτηριστικά ότι «…η αποτελεσματικότητα της πρέπει να αξιολογείται συνεχώς…», υπάρχουν μέχρι σήμερα ελάχιστες ενδείξεις βασισμένες στις αρχές βιοστατιστικής και επιδημιολογίας που χρησιμοποιεί η ΕΒΜ (π.χ. European Heart Journal 2005;26:873 και JAMA 2011;305:1677) πως η εφαρμογή της βελτιώνει την έκβαση των ασθενών σε σύγκριση με τις παρεμβάσεις που δε λαμβάνουν υπόψη τις επιμέρους GD [9]. Η απουσία αυτής της τεκμηρίωσης αφορά την αποτελεσματικότητα της ΕΒΜ τόσο στις «ιδανικές» συνθήκες μιας RCT (efficacy) όσο και στις ρεαλιστικές συνθήκες της καθημερινής κλινικής πράξης (effectiveness). Η αποτελεσματικότητα της ΕΒΜ είναι δύσκολο, προφανώς, να εκτιμηθεί σε ευρεία κλίμακα με τυπικές διπλές-τυφλές μελέτες και θα ήταν ανήθικο να υπάρχει σκέλος θεραπείας χωρίς πρόσβαση στα σχετικά δεδομένα, αλλά αυτή η δυσκολία θα μπορούσε να ξεπεραστεί με μελέτες με διαφορετικό σχεδιασμό και ανάλυση των ευρημάτων (ethnographic methods / qualitative analysis). Επιπλέον, μολονότι η ΕΒΜ δε συνιστά διαγνωστική δοκιμασία ή θεραπευτική παρέμβαση, η τεκμηρίωση της αποτελεσματικότητάς της σε σύγκριση με τη «συμβατική» προσέγγιση είναι απαραίτητη, αφενός γιατί η ίδια η ΕΒΜ χρησιμοποιείται ως το τελικό κριτήριο για την κατανομή των ιατρικών δαπανών διαμέσου της αναλογίας κόστους/οφέλους όπως αυτή προσδιορίζεται από τις κλινικές μελέτες, και αφετέρου γιατί η συνεχής εκπαίδευση των γιατρών στις ολοένα εξελισσόμενες αρχές της ΕΒΜ αποτελεί μια ιδιαίτερα κοστοβόρα διαδικασία, που πρέπει να δικαιολογείται με βάση συγκεκριμένα στοιχεία.

 

  1. Μακριά από την ιπποκρατική παραίνεση «καλύτερα να γνωρίζεις τον άρρωστο που έχει τη νόσο, παρά τη νόσο που έχει ο άρρωστος» οι γιατροί που εργάζονται προσηλωμένοι στις αρχές της ΕΒΜ συχνά «χορηγούν φάρμακα για τα οποία γνωρίζουν λίγα πράγματα, προκειμένου να θεραπεύσουν αρρώστιες για τις οποίες γνωρίζουν ακόμα λιγότερα, σε ασθενείς τους οποίους δε γνωρίζουν καθόλου». Δυστυχώς, σε πολλές περιπτώσεις οι GD της ΕΒΜ αφορούν την ασθένεια και όχι το συγκεκριμένο ασθενή. Φυσικά για πρακτικούς λόγους δεν θα μπορούσε να γίνει διαφορετικά, αλλά αυτή η ιδιαιτερότητα δεν τονίζεται επαρκώς στους γιατρούς της πρωτοβάθμιας περίθαλψης που καλούνται να εφαρμόσουν τις ειδικές συστάσεις για κάθε νοσολογική οντότητα. Η αληθινή εξατομίκευση που λαμβάνει υπόψη τα επιστημονικά δεδομένα (αποτελέσματα μελετών), τις κοινωνικές συνθήκες (κόστος φαρμάκων και υπηρεσιών υγείας) και τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά των αρρώστων (ηλικία, προσωπικότητα) μπορεί να είναι η τελευταία ευκαιρία της EBM για μια βαθιά όσο και πλατιά αλλαγή στον τρόπο άσκησης της Ιατρικής. Η καλή Επιστήμη δεν ισοδυναμεί απαραίτητα με καλή Ιατρική, γιατί η Ιατρική είναι τόσο Επιστήμη όσο και Τέχνη [10].

 

Βιβλιογραφία

  1. B.G. Charlton et al. The rise and fall of EBM, QJM 1998;91(5):371-374.
  1. O. Dearlove et al. Evidence-Based Medicine. Many questions cannot be answered byEvidence-Based Medicine. BMJ 1995;311(6999):257-258.
  1. A.M. Cohen et al. A categorization and analysis of the criticisms of evidence-based medicine. Int J Med Inf 2004;73(1):35-43.
  1. J.P. Ioannidis. Why Most Published Research Findings Are False. PLoS Med 2005;2(8):e124. doi:10.1371/journal.pmed.0020124
  1. B.H. Smith. Evidence-Based Medicine. Rich sources of evidence are ignored, BMJ 1996;313(7050):169.
  1. K. Benson et al. A comparison of observational studies and randomized, controlled trials. Am J Ophthalmol 2000;130(5):688.
  1. H. Sox. Screening mammography for younger women: back to basics. Ann Intern Med 2002;137(5 Part 1):361–2.
  1. R.E. Upshur et al. Meaning and measurement: an inclusive model of evidence in health care, J. Eval. Clin. Pract. 7 (2) (2001) 91-96.
  1. S.E. Straus et al. Evidence-based medicine: a commentary on common criticisms, CMAJ 163 (7) (2000) 837-841.
  1. N.P. Kenny. Does good science make good medicine? Incorporating evidence into practice is complicated by the fact that clinical practice is as much art as science. CMAJ 1997;157(1):33–6.